Blood Advances：白血病个体化代谢的机制

赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1)是一种参与基因表达的酶，根据急性髓系白血病细胞的类型产生个性化的代谢。癌细胞具有与正常细胞不同的代谢物质的独特能力，这种能力被认为是一种很有前途的治疗靶点。新的发现可能有助于安全有效地使用LSD1抑制剂作为潜在的抗癌药物，并有助于开发针对各种白血病类型的高度特异性治疗。

熊本大学(日本)的一项合作研究表明，赖氨酸特异性去甲基化酶1 (LSD1)，一种参与基因表达的酶，根据急性髓系白血病细胞的类型产生个性化的代谢。众所周知，癌细胞具有一种独特的能力来代谢不同于正常细胞的物质，这种能力被认为是一种很有前途的治疗靶点。新的研究结果可能有助于安全有效地使用LSD1抑制剂作为潜在的抗癌药物，并发展对各种白血病类型的高度特异性治疗。

  急性髓系白血病(AML)发生在造血干细胞变成肿瘤而不是分化成白细胞或红细胞的时候。不同类型的AML根据其癌变的分化阶段而发展。那些在分化为红细胞时发生的被归类为红母细胞白血病(EL)。尽管针对某些类型的AML已经开发出了病理特异性靶向分子治疗，并改善了治疗结果，但由于缺乏个体化治疗，许多类型的AML(包括EL)的死亡率很高。因此，基于疾病类型和分子病理学的治疗是理想的。  

近年来的研究表明，癌细胞固有的代谢能力对肿瘤的形成、转移和抵抗治疗有重要作用。因此，针对癌细胞中活跃的营养转运和代谢途径的治疗策略已经被设计出来，但也有人指出，代谢特征取决于癌症的类型和进展。急性髓细胞白血病的代谢特征尚未得到充分研究，特别是依赖于疾病类型的差异及其机制尚未阐明。  

基因表达由表观基因组调控。化学修饰，如DNA甲基化和被DNA包裹的组蛋白的甲基化，作为塑造表观基因组的标记。癌细胞与正常细胞之间的表观基因组存在着许多差异，这反过来又产生了基因表达模式的差异。  

此前，熊本大学的研究合作表明，LSD1是一种去甲基化酶，可以去除甲基化组蛋白中的甲基基团，参与调节各种细胞类型的能量代谢(《自然通讯》2012年，《癌症研究》2015年，《核酸研究》2018年)。因此，他们决定测试LSD1参与AML细胞代谢调节的可能性。虽然LSD1抑制剂在AML治疗中可能有效，但对不同疾病类型的疗效差异知之甚少。因此，在本研究中，研究人员决定关注AML疾病类型和LSD1作用的代谢差异。  

他们首先分析AML患者和AML衍生培养细胞系的基因表达数据库，发现AML患者EL中LSD1和糖酵解基因均高表达。然后，当他们使用EL细胞系测试LSD1功能的抑制时，他们发现LSD1促进了细胞和糖酵解系统对葡萄糖的摄取。综合组学分析显示，正常红细胞的特征性代谢途径血红素合成也被LSD1激活。LSD1通过抑制红系转录因子GATA1的降解，激活糖酵解和血红素合成基因的表达。  此外，在LSD1功能抑制下，白细胞粒细胞-单核细胞系转录因子CEBP/α的表达显著上调，抑制了GATA1对代谢的调控。这些结果表明，LSD1调控造血细胞谱系中转录因子的平衡，从而产生EL的代谢表型特征。

此外，对不同类型AML的临床资料分析显示，LSD1、GATA1、糖酵解和血红素合成基因的表达呈显著正相关。这表明LSD1对细胞系的调控可能导致AML代谢类型的多样性。  

“根据我们的研究，LSD1抑制剂、代谢靶标药物和传统疗法的结合可能对LSD1表达高水平的EL患者非常有效，”领导这项研究的shininjiro Hino副教授说。“这也可能是在临床试验中选择可能受益于LSD1抑制剂的患者的重要线索。”

原文链接：http://www.ebiotrade.com/newsf/2021-7/20210706225430955.htm

LSD1 defines erythroleukemia metabolism by controlling the lineage-specific transcription factors GATA1 and C EBPα.pdf