Cell：新的遗传功能图谱描绘了免疫系统和免疫疾病的复杂性

日本的研究人员已经为自身免疫性疾病和自身炎症性疾病建立了第一个基因数据库。这一资源将使专家们更深入地了解免疫紊乱是如何发展和规划未来的药物发现项目的。科学家们还希望这一与免疫相关的基因组数据图谱最终能应用于像 COVID-19 这样的传染病的研究。  

“要了解疾病，深入理解基因变异的功能是必不可少的。有了这个数据集，我们可以将与疾病相关的 DNA 序列变化的数据与对疾病发病机制非常重要的基因和细胞类型联系起来，” 东京大学项目研究助理 Mineto Ota 博士说，他是一位临床风湿病学家和功能基因组学专家。Ota 是最近发表在《细胞》杂志上的这项研究的主要作者。该项目是由瑞肯研究所和楚盖制药有限公司的合作者完成的。  

许多先前的研究项目已经将医学诊断患者的全基因组序列与健康人的全基因组序列进行了比较。在这些全基因组关联研究中发现的任何 DNA 序列变异都被认为与疾病有关。  

关联研究中发现的许多变异并不位于遗传的基本单位基因中，而是位于调节基因 “开” 或 “关” 表达的 DNA 部分。人类基因组的大部分不是基因，而是这种调控 DNA。专家们可能知道一部分 DNA 参与了基因调控，但不知道它究竟是如何或如何调控的，甚至不知道它调控的基因是什么，一种不同类型的基因组研究称为表达数量性状基因座（eQTL）分析，试图将 DNA 序列的差异与基因表达的差异联系起来。利用 eQTL 数据，研究人员可以对调控 DNA 序列的目的、调控序列中的变体如何影响其调控基因的表达以及这些基因表达差异如何导致疾病做出更明智的猜测。  

其他以免疫为中心的 eQTL 研究已经开展，但之前的研究只包括健康志愿者，并检查了有限数量的细胞类型。  

“与健康条件下的相同细胞相比，炎症条件在免疫细胞中产生了非常不同的物理特征。与免疫状况相关的基因变异可能只在疾病状态下起作用，因此对于这种类型的基因研究，从真实患者身上获取样本非常重要，“Ota 说，。

研究小组对 79 名健康志愿者和 337 名被诊断患有 10 种不同免疫介导疾病（包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和系统性硬化症）的患者进行了全基因组测序。所有志愿者都有日本血统。  

了解免疫介导的疾病是一个挑战，因为尽管每种疾病在临床上都是不同的，但有许多重叠，同一诊断的患者可能表现出非常不同的症状。  

“由于这些多样性，一次研究一种免疫介导的疾病所能学到的东西是有限的。但如果我们一起研究 10 种疾病，就可以更全面地了解这些类型的疾病，”Ota 解释道。  

完成全基因组测序后，研究人员从志愿者的血液样本中分离出 28 种不同类型的免疫相关细胞，并测量这些细胞中的基因表达。  

通过这项研究创建的数据库被命名为东京大学（ImmuNexUT）的免疫细胞基因表达图谱。  

“我们发现每种免疫细胞类型都有不同的 eQTL 结果在地图集中，它可以告诉我们细胞类型之间基因调控的差异，以及哪种细胞类型对发展哪种疾病是重要的，”Ota 说。 

ImmuNexUT 是目前使用东亚血统志愿者建立的最大的 eQTL 数据集。  

“在这个领域迄今为止，大规模的基因组和功能基因组研究主要是与欧洲捐赠者进行的，尽管群体多样性对于精确理解基因组功能至关重要。这个日本受试者的 eQTL 图谱对于克服这种以欧洲为中心的偏见，结合欧洲的数据集进一步研究 DNA 变体的功能也很有意义，”Ota 说。  

研究人员希望 ImmuNexUT 数据库将继续增长，并最终为患者带来更好的结果。

原文链接：http://www.bio360.net/article/159638

Dynamic landscape of immune cell-specific gene regulation in immune-mediated diseases.pdf