Science Advances：摁住实体瘤的“咽喉”，临床前实验结果有惊喜

发布时间：2021-09-01 信息来源：生物通

研究人员发现了一种关键酶的弱点，这种酶是实体瘤癌细胞在氧气水平较低时适应和生存所依赖的。

发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上的这一发现，将帮助研究人员开发新的治疗策略，以限制实体癌症肿瘤的发展。实体癌症代表了人体中出现的大多数肿瘤类型。

实体肿瘤依靠血液供应来输送氧气和营养来帮助它们生长。随着肿瘤的发展，这些血管无法为肿瘤的每个部分提供氧气和营养，这就导致了低氧区域。随着时间的推移，这种低氧环境会导致肿瘤细胞内酸性物质的积聚。

为了克服这种压力，细胞通过释放中和酸性环境的酶来适应，使细胞不仅存活，而且最终成为一种更具侵略性的肿瘤，能够扩散到其他器官。其中一种酶叫做碳酸酐酶IX (CAIX)。

“癌细胞依靠CAIX酶生存，这最终使它成为它们的‘阿喀琉斯之踵’。”通过抑制其活性，我们可以有效地阻止细胞生长，”该研究的资深作者、不列颠哥伦比亚大学医学院生物化学和分子生物学教授、不列颠哥伦比亚大学癌症学院的杰出科学家Shoukat Dedhar博士解释说。

此前，Dedhar博士和他的同事发现了一种名为SLC-0111的独特化合物，作为CAIX酶的强大抑制剂，目前正在进行1期临床试验。虽然乳腺癌、胰腺癌和脑癌的临床前模型已经证明了这种化合物在抑制肿瘤生长和扩散方面的有效性，但其他细胞特性降低了它的有效性。

在这项研究中，研究团队开始研究这些细胞特性，并使用一种强大的工具，即全基因组合成致死筛选，识别CAIX酶的其他弱点。该工具可以观察癌细胞的遗传，并一次系统地删除一个基因，以确定是否可以通过消除CAIX酶和另一个特定基因来杀死癌细胞。

据Dedhar博士说，他们的检查结果令人惊讶，指出了蛋白质和过程意想不到的作用，控制一种叫做铁死亡的细胞死亡形式。这种形式的细胞死亡发生在铁积累并削弱肿瘤的新陈代谢和细胞膜时。

Dedhar博士说:“我们现在知道，CAIX酶可以阻止癌细胞死于铁死亡。”将包括SLC-0111在内的CAIX抑制剂与已知能导致铁死亡的化合物相结合，可导致灾难性的细胞死亡，抑制肿瘤生长。

目前，国际上正在进行一项大规模的努力，以确定可导致铁死亡的药物。这项研究是这一探索的重要一步。