一文总结：韧带样瘤发病机制及诊治进展

韧带样瘤是一种少见的交界性软组织肿瘤，具有局部浸润和复发的特点。发病部位可位于全身各处，分为腹外韧带样瘤、腹壁韧带样瘤、腹内韧带样瘤，不同部位术后复发率不同。病因复杂，由内分泌、物理因素、基因共同作用所致。本文探讨了韧带样瘤的发病特点、发病机制、影像学、病理特点及可行的治疗方案，可供肿瘤科医生和外科医生管理韧带样瘤。

韧带样瘤（desmoid tumors，DT）又称为韧带样纤维瘤（desmoid fibromatosis，DF），是一种交界性软组织肿瘤，以深部软组织克隆性成纤维细胞增殖为特征，具有向局部组织浸润和局部复发的特点，但不会转移。

DT占所有肿瘤的0.03%，占所有软组织肿瘤的3%，发生率为每年每百万人中2.4–4.3人[1]。大部分DT是孤立的，但多发DT也会发生。发病部位可位于全身各处，包括四肢、头颈部、躯干、腹腔。通常将DT分为腹外DT、腹壁DT和腹内DT。该病年轻人好发，通常发病年龄在10-40岁，发病高峰在30岁左右。儿童期发病男女比率相当，通常表现为腹外肿块；从青春期到40岁患者中，女性好发，育龄期女性通常表现为腹壁肿块。40岁以后，发病没有性别优势，腹部和腹外肿块发病率相当。

腹外DT在25-30岁高发，通常位于上躯干，最常见的是位于上肢（大约占30%）。发生在头颈部的DT，侵袭性更高，一旦累及到腋窝血管、臂丛神经或气管，会增加手术切除的难度。

腹壁DT通常发生在育龄期妇女，怀孕和使用口服避孕药后容易诱发。大约87%的患者是女性，95%的女性至少生了一个孩子。20%的患者在手术后发病。这是最常见的腹壁软组织肿瘤，通常是孤立的而且生长很缓慢。腹壁DT通常是其他地方的DT要小，可能是腹壁DT在早期容易被发现。

腹内DT好发于盆腔、肠系膜、腹膜后，最常见于小肠肠系膜，有症状时肿瘤通常很大（10cm）。腹内DT可并发小肠瘘，脓肿形成，胃肠道出血，肠梗阻[2]。

发病机制

发病机制通常是多因素的，内分泌、物理、基因共同作用导致。

妇女怀孕后短时间内发病率升高，当抗雌激素治疗后，肿块消退或处于稳定状态，表明雌激素可能在疾病发展过程中起到一定的促进作用[3]。一些研究表明，在DT患者中高达90%的患者雌激素受体（ER）阳性。

有报道DT在既往手术部位或者在钝挫伤部位出现。散发型病例发现有3p21 β-连环蛋白突变，致使在细胞核内过表达。β-连环蛋白在皮肤伤口大小的恢复中起重要作用，通过调节TGF-β的作用，TGF-β通过促进成纤维细胞增殖促进伤口愈合[4]。更准确地说，DT可能就是伤口愈合不受控制所致。

DT通常是散发的，部分DT与家族性腺瘤性息肉病（FAP）及遗传性肠息肉综合征（Gardner 综合征）相关。高达85% DT有CTNNB1突变或者 APC 异常，这些基因与Wnt/β-连环蛋白激活相关[5]。7.5%家族性腺瘤性息肉病（FAP）会伴发DT，而且FAP患者伴发DT的风险是普通人的800倍，5-10%的DT患者伴发FAP。FAP相关的DT主要发生在腹部，没有性别优势。

影像学特征

韧带样瘤的个体差异很大，部分病人很快进展，部分病人随访过程中逐渐消退。影像学前后的对比对诊断、随访非常重要。

MRI是DT的主要影像学检查，可用于初步诊断，手术分期和随访。在T1加权相（T1W），病灶往往是中等强度信号的，和肌肉的信号相当。DT在T2加权相（T2W）上通常表现为不均匀信号，反映了肌成纤维细胞的数量变化和分布情况及细胞外胶原和黏液样基质；如果出现不均匀信号，要高度怀疑DT。接近90%的病例关键的影像学特征是T2W图像，这也反应在胶原纤维束在在组织中的稠密。在疾病的早期，病灶含有更多细胞，在T2W相呈现高信号。有数据表明，随访过程中病灶快速增长与T2W的高信号相关。随着时间推移，胶原蛋白的沉积增多， T2W信号减低。对治疗的反应，也会呈现这种改变，随着胶原蛋白的沉积，相应地会出现肿瘤信号减低。病灶表现为中等强度的增强，但低信号的胶原纤维不会增强。病灶通常位于肌间被薄层脂肪包绕，称为“分裂脂肪”征。病灶沿着筋膜生长，被称为“筋膜尾”征，这种征象大约在80%的病例中可以观察到。

DT在超声下通常表现为形态各异的实体肿块，但主要表现为低回声，75%表现为后方回声增强，很容易被误认为是囊性的。虽然超声的诊断价值有限，但能在组织活检的时候提供帮助。

腹内DT或者盆腔内DT的CT密度是变化多样的，但最常见的是和骨骼肌肉等密度。高密度灶提示该区域富含高胶原蛋白，低密度灶提示是粘液样组织，低密度灶在胸壁更常见。增强CT的病灶影像也是变化多样的，病灶处可能富含血管。腹内DT通常是肠系膜的软组织肿块，并且累及到肠系膜脂肪。因为肠系膜脂肪能准确勾画出肿瘤，而且CT过程中肠蠕动造成的伪影比MRI更少，CT通常作为腹内DT的常规随访。

PET/CT不常规用来评估和检测DT，建议作为接受酪氨酸激酶抑制剂治疗判断应答的潜在预后标志物。

组织病理学

即使MRI的DT影像学特征高度提示DT，但还可能是其他的疾病，需要鉴别Gardner纤维瘤，瘢痕组织，纤维肉瘤等[6]。如果怀疑是软组织肉瘤，推荐使用穿刺活检，切除活检容易破坏软组织面，因此组织切除活检是禁用的。任何软组织肿块出现以下临床征象，都要怀疑肉瘤。＞5cm，肿块深达深筋膜，肿块体积增大，疼痛，手术切除区域复发。如果不满足以上特点，也应该后期随访。

显微镜下，DT通常是由梭形纤维细胞和肌成纤维细胞以束状排列，呈浸润性生长，含有胶原背景。血管在肿瘤内均匀分布，可能含有粘液。大约80%的DT呈现β-连环蛋白阳性。组织学分化程度差异很大，包括瘢痕组织、腹部胃肠道肿瘤、低分化脂肪肉瘤。明确的诊断需要特异的成纤维细胞组织学特征，免疫组化示细胞核β-连环蛋白阳性有助于诊断，细胞浆β-连环蛋白阳性是非特异性的。在青少年患者中，免疫组化结果和复发率没有直接关系[7]。

治疗

DT治疗非常复杂，包括积极的随访观察、激素治疗、化疗、放疗或手术治疗。因为不可预知的疾病史，建立DT的治疗方案是具有挑战性的。尽管英国肉瘤组(BSG)、美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤医学会（ESMO）有针对DT的指南，但有些方面还是相互矛盾的。从既往经验来看，伴或者不伴放疗的手术治疗是最基本的治疗。研究表明一线治疗采取随访观察，疾病可能处于稳定，5-10%的患者可能自发性消退，5年生存率在50%左右[8]。NCCN指南和ESMO指南建议无症状的DT患者，建议随访观察。随访观察失败，手术是一个合适的选择。2014年5月8日德国法兰克福圆桌会议上，建议多学科讨论，提出个体化的治疗[9]。

一旦确诊为DT，随访MRI检查频率要相应增加。最近公布的欧洲共识提出：第一轮重新评价应在4-8周内进行，避免遗漏发展迅速的病情，特别是不易触及病变或是处于重要部位的病变；如果MRI是稳定的，第一年每3个月随访一次，以后每6个月随访一次一直到第五年，之后每年随访一次。正在治疗的病人，根据症状和疾病的部位，影像检查通常3-6个月评估一次。

内分泌治疗

全身治疗的目的是减缓DT生长或使DT停止生长，改善相关疼痛等症状。由于该疾病较罕见，许多全身治疗的证据基础很少，都是一些小型的回顾性病例研究。一线治疗包括抗雌激素治疗单药，或与非甾体类抗炎药（NSAIDs）的组合。他莫昔芬是最广泛使用的激素，托瑞米芬的研究也在尝试[10]。抗雌激素客观反应通常只有几个月的获益。一线三苯氧胺和非甾体类抗炎药治疗失败后可以开始行全身化疗。

化疗

蒽环类药物反应率最高，脂质体阿霉素总有效率为36%。通常推荐每4周50mg/m2，疗效最好，心脏毒性相对可耐受，治疗持续时间建议6个月。但使用脂质体阿霉素的时候，86%的患者会出现疼痛。其他化疗药包括甲氨蝶呤和长春碱联合、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和帕唑帕尼。对于关键的解剖位置如头颈部或胸内DT的治疗有明确的共识，化疗是首选。放疗放疗对进展DT可能是一种有效治疗。放疗通常的剂量是56Gy/28F，每天2Gy可以很好地控制大部分进展性DT[11]。但DT没有转移潜能，好发年轻人，拥有好的生存结局，放疗需慎重，因为放疗还会继发第二肿瘤的风险。放疗通常只有在药物和外科手术已经失败的情况下，或者在疾病危及生命或严重致残的情况下被推荐使用。而且，腹内DT不适合放疗。

手术治疗

DT手术价值存在争议。一些研究表明肿瘤部位是一个预后因素，建议针对不同预后亚型DT制定不同的治疗方案。韧带样瘤局部复发率25–60%，从第一次手术到复发的中位时间是14–17个月。腹壁DT和散发的腹内DT复发率分别为8%和13%，但肢体带型DT术后复发率为36-79%。

对于有症状的腹壁DT患者，手术切除有极好的局部控制率和低复发率[12]。活检病理明确的腹腔内DT患者应内镜筛查FAP，如果FAP确诊，应该行专科治疗。由于非FAP腹内DT手术切除后并发症和复发率低，只要肿瘤能完整切除，没有过多的器官切除或手术相关的长期影响，都建议手术。对于不可切除的腹内DT，建议全身治疗。

切缘阴性手术（R0切除）是肢带型、躯干DT的最佳治疗；然而，由于局部侵袭性生长模式，R0切除需要付出巨大代价，造成肢体功能缺失，并且影响外观。此外，肢带型DT单纯R0手术切除约有50%局部复发率。就算切缘是阳性的，也不常规推荐再次手术，而是采取随访观察的态度。在过去的十年，一线治疗倾向随访观察，随访过程中对进展性疾病行相应治疗，而不是一线行根治手术。结果是令人满意的，大部分患者无进展生存期延长。

在监测过程中，出现症状或疾病进展，需要药物治疗。手术仅限于当药物治疗未能达到影像学稳定或临床进展，而且手术没有明显的功能障碍，手术的目标是阴性切缘而且保存功能。如果手术会导致严重残疾，化疗或放疗可能是一个更好的选择。

其他局部控制的方法，包括高强度聚焦超声刀（High-intensity focused ultrasound，HIFU）、冷冻消融与射频消融，还处于个案报道阶段。从我们的经验来看，全麻下HIFU治疗大小在 4.5cm到15 cm的腹内DT是安全有效的[13]。冷冻治疗被证明对中等体积大小的肿瘤有效，但在体积较大肿瘤中仍不明确。

小结

认识DT典型的特征可以提高诊断的准确性。例如，DT是育龄期女性前腹壁肿块最常见的病因。一线的治疗是随访观察，每3-6月需行MRI检查，动态观察这些病变的影像学特征很有必要，胶原沉积表现为T2W信号减弱，体积较前减小，反之表明疾病进展，可能需要行全身治疗，外科手术适用于难治性DT和腹腔内DT，手术常伴有并发症。年轻患者（小于30岁）、腹外DT、大肿块（大于8cm）、手术切缘阳性都是散发DT独立的不良预后因素[14]。对于外科医生和肿瘤科医生而言，正确地诊断和治疗韧带样瘤，可以提高患者的生存质量和减少复发。

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